Bifar
29
Este compuesto, designado al principio
como ML-236B, más tarde compactina
y, en la actualidad, mevastatina, demos-
tró eficacia en pacientes con hipercoles-
terolemia. En el mismo año, 1976, A. G.
Brown, entonces en los laboratorios Bee-
cham Pharmaceuticals (hoy día parte de
la multinacional británica GlaxoSmithKline
Pharma) consiguió aislar mevastatina a
partir de cultivos celulares de un hongo
diferente,
Penicillium brevicompactum
.
Volvamos al año 1979: Akira Endo (Labo-
ratorios Sankyo) aisló de un hongo fila-
mentoso (
Monascus ruber
) un inhibidor
de la enzima «3-Metil-Glutaril~CoA-reduc-
tasa» un compuesto al que inicialmente
denominó monacolina-K, demostrándose
más tarde que se trataba de Lovastatina.
Merck
inició estudios clínicos con Lovas-
tatina en el año 1982, presentando soli-
citud de autorización (
New Drug Applica-
tion
) a la FDA (
F
ood and
D
rug
A
dminis-
tration
), que lo autorizó en el año 1987,
dando inicio a la era de las llamadas esta-
tinas. Todas ellas son ácidos 3,5-dihidroxi-
heptanóicos que se unen en C7, bien a
una estructura carbocíclica (Lovastatina,
Simvastatina), bien a un heterociclo (indol
en la Fluvastatina, pirrol en la Atorvasta-
tina, quinolina en la Pitavastatina, o pirimi-
dina en la Rosuvastatina).
Los estudios clínicos que se están lle-
vando a cabo en la actualidad con los
nuevos fármacos dan lugar a una impor-
tante disminución de las concentraciones
de LDL-Colesterol. Sin embargo, una vez
que este aspecto haya sido plenamente
confirmado, se deberán realizar ensayos
clínicos para valorar si esta disminución
tiene su traslación en una reducción efec-
tiva y estadísticamente discernible de la
incidencia de ataques cardíacos y, por
extensión, de la mortalidad de origen car-
diovascular.
Con las informaciones preliminares dis-
ponibles, las personas incluidas en los
estudios clínicos han conseguido dismi-
nuir sus niveles de LDL-Colesterol desde
valores de 100mg/dl, a otros tan bajos
como 50mg/dl, 40mg/dl, y aún meno-
res. Los tratamientos se administran por
inyección 1 o 2 veces cada mes.
Barry Gumbiner,
responsable de los
estudios clínicos de laboratorios Pfizer
afirmó que se ha establecido un valor
mínimo de 25mg/dl en los estudios clíni-
cos, no porque se hayan observado efec-
tos adversos, sino porque “sienten cierto
vértigo” cuando las concentraciones de
LDL-Colesterol se desploman a valores
tan bajos. A estas concentraciones, la
ciencia farmacéutica se mueve en una
especie de “terra incognita”.
Un problema que no debe desdeñarse es
el coste: se trata de anticuerpos mono-
clonales producidos en cultivos celulares,
por lo que los tratamientos serán caros.
Amgen, por ejemplo, prevé fabricar tone-
ladas métricas de su compuesto, canti-
dad muy superior a la de cualquier otro
fármaco biológico.
¿Cómose llegóadescubrir
la mutación?
Hemos de retrotraernos una década.
Investigadores franceses realizaron una
Comunicación Breve en la revista
Nature
Genetics
, en la que daban cuenta de tres
generaciones de una familia con concen-
traciones asombrosamente elevadas de
LDL-Colesterol, de hasta 466mg/dl, y una
historia familiar de enfermedad cardíaca.
En los miembros de esta familia, el coles-
terol, una sustancia cerosa amarillenta, se
depositaba en sus arterias, pero también
en sus tendones y bajo la piel (xantelas-
mas). La consecuencia eran ataques car-
díacos e ictus en edades tempranas.
Se descubrió que la causa del infortu-
nio de esta familia era la mutación de
un gen designado
pcsk9
, que codificaba
una proteína
PCSK9
, cuya función enton-
ces se desconocía. La mutación del gen
(
pcsk9
) causaba un aumento espectacu-
lar de las concentraciones de colesterol
en el plasma.
Si la mutación referida incrementaba
las concentraciones de LDL-Colesterol
hasta valores incompatibles con la salud,
¿existiría otra mutación del mismo gen
que actuase en sentido contrario, condu-
ciendo a concentraciones de LDL-Coles-
terol extremadamente bajas? Este fue el
planteamiento de
Jonathan C. Cohen y
Helen H. Hobbs
, de la universidad de
Texas Southwestern Medical Center
. Y
aquí comenzó la búsqueda de la aguja
del pajar.
La indagación se llevó a cabo de manera
sistemática. En primer lugar se observó
que alrededor del 2,5% de las personas
de raza negra (no las de raza blanca)
tenían una mutación en uno de los alelos
del gen
pcsk9
, mientras el otro alelo fun-
cionaba normalmente (recordar que cada
gen tiene dos copias, habitualmente idén-
ticas, denominadas alelos). Otro tipo de
mutación del gen (
pcsk9
) afectaba a uno
de los alelos en el 3,2% de las personas
de raza blanca, si bien esta alteración
conservaba cierta funcionalidad gené-
tica, a diferencia de la mutación obser-
vada en las personas de raza negra que
Año Laboratorio Investigador
Hongo
Producto
aislado (entre
paréntesis otras
denominaciones
fuera de uso)
1976
Sankyo
Akira Endo
Penicillium citrinum
Mevastatina
(ML-236B)
(compactina)
Beecham A.G. Brown Penicillium brevicompactum
Mevastatina
1979
Sankyo
Akira Endo
Monascus ruber
Lovastatina
(monacolina-K)
Merck
Carl Hoffman
Aspergillus terreus
Lovastatina
(mevalonina)
