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Bifar
puede vivir con concentraciones de LDL-
Colesterol extremadamente bajas.
La industria farmacéutica comenzó enton-
ces una ardua investigación para diseñar
fármacos que mimetizasen el efecto de
estas mutaciones.
Amgen
, por ejemplo,
ha preparado tres fábricas, en Colorado,
Puerto Rico y Rhode Island, solo para
fabricar su fármaco, una costosa inver-
sión para un medicamento potencial que
se halla en fase de investigación preclí-
nica, y todavía a años vista de su intro-
ducción en el Mercado Farmacéutico. La
logística de la inversión rememora la tie-
rra de gigantes de
Gulliver’s Travels
, de
Jonathan Swift.
Las tres multinacionales quieren tener
todo dispuesto cuando finalmente se
autoricen, como se da por descontado,
estos nuevos medicamentos, que pode-
mos encuadrar como “Inhibidores de
PCSK9”.
PCSK9
(acrónimo en inglés de “Propro-
tein Convertase Subtilisin Kexin 9”) son
proteínas con actividad enzimática endo-
proteasa. El epíteto Subtilisina es conse-
cuencia de su homología con una pro-
teína de
Bacillus subtitis
; y Kexina hace
referencia a su homología con una pro-
teína de las levaduras.
PCSK9
se suelen
denominar de modo abreviado “proteína-
convertasas”. Constituyen una familia
compuesta por 9 proteínas, de las que
7 (de
PCSK1
a
PCSK7
) tienen elevada
homología estructural; no así las dos res-
tantes (
SK1/SIP
, y
PCSK9
). Todas ellas se
unen al receptor celular para las LDL. El
complejo formado experimenta endocito-
sis y ulterior hidrólisis en el retículo endo-
plasmático. El efecto global es una dis-
minución de la densidad de receptores
para LDL y, en consecuencia, una menor
captación del Colesterol-LDL circulante.
Los “inhibidores del PCSK9” en fase de
desarrollo son anticuerpos monoclonales
contra estas “proteína-convertasas”.
Todas las “proteína-convertasas” se sin-
tetizan en forma de precursores inactivos
(cimógenos) que contienen dominios
necesarios para su plegamiento correcto
(estructuras secundaria y terciaria). La
activación por escisión de una parte de
la proto-proteína (cimógeno
®
enzima
activo) tiene lugar en el retículo endo-
plasmático, proceso muy dependiente
de la concentración de Ca
+2
intracelular y
del pH. Todas las “proteína-convertasas”
son
proteín-serinas
, haciendo alusión a la
abundancia del aminoácido
serina
en su
centro activo.
La importancia de las
proteín-serinas
trasciende la regulación de los lípidos
en sangre, implicando también a otras
muchas facetas de la biología, desde las
enfermedades infecciosas a los procesos
cancerosos.
l
anulaba por completo la actividad del
alelo mutado.
La mutación que afecta al 2,5% aproxi-
madamente de las personas de raza
negra, daba lugar a una reducción del
LDL-Colesterol del 28%; mientras que la
mutación que afectaba al 3,2% aproxi-
madamente de las personas de raza
blanca conducía a una disminución por-
centual del LDL-Colesterol del 15%. El
estudio prospectivo de los afectados por
estas mutaciones condujo a dos obser-
vaciones: las personas de raza negra en
quienes una de las copias del gen (alelo)
mutado se hallaba deshabilitado, eran
prácticamente inmunes a la enfermedad
cardíaca, aun cuando tuviesen factores
predisponentes a patologías cardiovas-
culares, tales como hipertensión, diabe-
tes y hábito tabáquico. Las personas de
raza blanca, con una mutación de uno de
los alelos que solo impedía parcialmente
el funcionamiento del gen, el riesgo de
enfermedad cardíaca se veía reducido un
46% como valor promedio.
La investigación se dirigió entonces a
buscar personas que tuvieran muta-
ción en las dos copias (alelos) del gen
pcsk9
. Y es así como los doctores Cohen
y Hobbs dieron con la mujer de Dallas
(“la primera aguja del pajar”). Fue en la
misma época cuando varios investiga-
dores sudafricanos hallaron a una mujer
de Zimbabue homocigótica para el gen
mutado (
pcsk9*
). Esta mujer había acu-
dido a dar a luz a una Clínica del país
africano. Tras el parto su rastro se perdió.
Y, hasta ahora, no se la ha vuelto a encon-
trar. Ambas mujeres demuestran que se
Lecturas complementarias
recomendadas:
• López Tricas, JM. Inhibidores de PCSK9.
Nuevos fármacos para reducir el coles-
terol. Atención Farmacéutica (European
Journal of Clinical Pharmacy), 14 (6): 388-
90.
• López Tricas, JM. Anticuerpos monoclona-
les. En:
(buscador:
Anticuerpos monoclonales).
