Bifar
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David Darmstädter
, a la sazón director de
Vere-
inigte Chemische Werke
, estaba muy interesado
en hallar tratamientos eficaces contra el cáncer.
En este sentido financió muchas de las inves-
tigaciones de Paul Ehrlich, quien trabajaba en-
tonces en el Instituto de Terapia Experimental de
Frankfurt. David Darmstädter
hizo llegar a Paul
Ehrlich muestras de
Atoxyl
®; y también obtuvo
cultivos de tripanosomas enviados por Edmond
Nocard, del Instituto Pasteur de París. Los es-
tudios no mostraron eficacia alguna de
Atoxyl
®
contra los tripanosomas. Paul Ehrlich abandonó
sus estudios con
Atoxyl
®, reanudándolos tras la
publicación de Wolferstan Thomas del
Liverpool
School of Hygiene and Tropical Medicine
del año
1905, en la que describía la eficacia de
Atoxyl
®
en animales con tripanosomiasis. Estos resul-
tados contradecían las primeras observaciones
en las que
Atoxyl
® se mostraba ineficaz cuando
se ensayaba en células en cultivo infectadas por
tripanosomas. La explicación teórica que se dio
para justificar esta discrepancia era que, o bien
Atoxyl
® estimulaba la inmunidad de la persona
o animal infectado, o bien que se metaboliza-
ba
in vivo
a un compuesto tripanosomicida.
La
German Sleeping Sickness Commission
solicitó
al prestigioso microbiólogo
Robert Koch
que
evaluase la eficacia de
Atoxyl
® en el tratamiento
de la tripanomiasis que asolaba diversos países
del este de África. Se sabía que un tratamiento
breve con 500mg de
Atoxyl
® aclaraba la sangre
de las formas hemáticas del parásito, pero so-
lo temporalmente, durante unas 8 horas apro-
ximadamente. Un tratamiento eficaz precisaba
la administración continuada durante al menos
un semestre. Esta práctica tenía graves riesgos,
siendo el más temido la ceguera irreversible de-
bida al daño causado por el fármaco sobre el
nervio óptico (neuritis óptica).
Dos filántropos, ambos banqueros de Nueva
York,
Georg Speyer
y
John D. Rockefeller
,
financiaron los trabajos de Paul Ehrlich. Con
una donación de la viuda de Georg Speyer de
1 millón de marcos alemanes se construyó en
el año 1906 un centro de investigación adya-
cente al Instituto de Terapéutica Experimental,
denominado
Georg Speyer-Haus
. Comenzaron
a sintetizarse multitud de derivados arsenicales
bajo el criterio de Ehrlich “corpora non agunt
nixi fixata” (los cuerpos no actúan si no están
juntos), haciendo referencia a que los fármacos
y sus dianas farmacológicas, en este caso los
parásitos, precisan estar juntos para que aque-
llos surtan efectos terapéuticos. Esto, que hoy
vemos como evidente, no lo era tanto hace algo
más de un siglo; y, de hecho, constituye uno de
los fundamentos de la Quimioterapia. En esto se
sustenta también el concepto de “bala mágica”
(sustancia dirigida de modo específico contra
el germen infeccioso). A raíz de estos postula-
dos comenzó a cobrar entidad el concepto de
receptor propuesto por
John Langley
, fisiólogo
de Cambridge, Gran Bretaña. Ehrlich aceptó la
idea de receptores, extendiendo a los fármacos
la idea de especificidad de los anticuerpos que
acababan de ser descubiertos por su colega
Emil von Behring
.
en los cultivos obtenidos de ratones infectados
por tripanosomiasis. Para explicar esto, Paul
Ehrlich postuló que la actividad farmacológica
de los ácidos fenilarsónicos requería una re-
ducción química. Con esta premisa, se sinte-
tizaron dos tipos de derivados, químicamente
reducidos, del ácido fenilarsónico: arsenóxidos
y arsenobencenos. Los primeros (arsenóxidos)
se mostraron muy tóxicos para el parásito, pero
también muy yatrogénicos; mientras los segun-
dos (arsenobencenos) eran menos eficaces pe-
ro mejor tolerados. La investigación se decantó
por la serie de los arsenobencenos, desdeñan-
do los arsenóxidos, sin percatarse que gran par-
te de su toxicidad era achacable a las impurezas
de los preparados.
En aquellos años se pensaba que los arseno-
bencenos consistían en dos fragmentos unidos
por un doble enlace entre sus respectivos áto-
mos de arsénico. Un equipo de químicos diri-
gidos por
Kraft
en Rusia mostró el error: los
arsenobencenos son polímeros cuyas unidades
monómeras están engarzadas por enlaces sim-
ples entre sus respectivos átomos de arsénico
(aun hoy día, en algunos textos aparece la fór-
mula errónea). Los polímeros, debido a su tama-
ño molecular, difunden escasamente al interior
de las células de mamífero, razón por la cual se
mostraban mucho menos tóxicos que los arse-
nóxidos, formados por moléculas más sencillas
(dos monómeros unidos por enlaces “oxígeno-
arsénico-oxígeno”). La acción quimioterapéu-
tica de los arsenobencenos y arsenóxidos se
demostró durante la década de 1920: ambos
tipos de estructuras liberan moléculas de arse-
nito que contienen un único átomo de arsénico
que reacciona con grupos tiol (—SH) de proteí-
nas localizadas en la membrana del parásito.
Arsenofenilglicina (“compuesto 418”) – una es-
tructura arsenobencénica- surgió como un pro-
metedor fármaco tripanosomicida. Comenzó
a ensayarse en el año 1907, inicialmente con
excelentes resultados, pero pronto se comuni-
caron graves reacciones de hipersensibilidad,
mortales en algunos casos. A pesar de las ob-
jeciones planteadas por Paul Ehrlich, algunos
En la primavera del año 1907, Paul Ehrlich fir-
mó un contrato con
Cassella Dye Works
para la
explotación comercial de los derivados arseni-
cales que sintetizase fruto de sus investigacio-
nes. Un año más tarde, en 1908,
Cassella Dye
Works
fue adquirido por
Hoechst Dyeworks
. Uno
de los resultados del equipo de investigación
del que Paul Ehrlich pasó a formar parte, di-
rigido por
Alfred Bertheim
(responsable quí-
mico de
Hoechst Dyeworks
) fue la síntesis del
N-acetil-derivado del
Atoxyl
®, al que se denomi-
nó
Arsacetin
. Si bien en un principio parecía ser
menos tóxico que el
Atoxyl
® del que derivaba,
cuando se administraba a las dosis requeridas
para lograr el efecto terapéutico tripanosomici-
da, daba lugar a una grave alteración vestibular,
que se manifestaba en los ratones a la mane-
ra del denominado “vals japonés” (los ratones
comenzaban a girar sobre sí mismos como si
estuviesen bailando un vals). Este efecto tóxico
de tipo vestibular remedaba en cierta forma al
ya descrito con
Atoxyl
®. Por la misma razón se
infirió que
Arsacetin
también dañaría el nervio
óptico causando ceguera irreversible, un efecto
adverso ya entonces bien conocido del
Atoxyl
®.
Tratando de soslayar esta grave toxicidad, se
sintetizaron análogos con diversos sustituyen-
tes en el anillo bencénico (cloro, hidróxido, cia-
no, sulfonato). Todos los derivados sintetizados
manifestaban diversos grados de toxicidad; y
ninguno mostró una potencia farmacológica
superior.
Se precisaban dosis muy elevadas de ácidos
fenilarsónicos para eliminar los tripanosomas
