humanizado tipo IgGκ dirigido contra la proteína HER-2 (Human Epithelial Receptor type 2). Esta proteína-quinasa (HER-2) es codificada por el gen erbB2, también denominado neu. Por ello, a veces se le representa como HER/neu. Esta proteína guarda estrecha homología con otros receptores (factores) proteicos de crecimiento epidérmico. No obstante, resultaba llamativo que la recurrencia y la morbilidad eran relativamente independientes del tipo de quimioterapia y de las dosis administradas. Todavía más: cuando Trastuzumab (Herceptin®) se administraba solo (sin quimioterapia) los resultados logrados no diferían sustancialmente. Esta observación convulsionó el dogma de que la quimioterapia era la piedra angular de los tratamientos oncológicos. Sin embargo, los dogmas en medicina son casi prejuicios: es muy difícil desmontarlos, en parte porque cuestionan años (décadas) de praxis médica. El grupo de trabajo dirigido por Jeanne Mandelblatt, profesora de medicina y oncología en Georgetown (datos no publicados cuando se redacta este texto, octubre 2021) ha estudiado a 572 mujeres de 60 o más años inscritas en un estudio federal (Estados Unidos). Mientras en 2012 el 35% fueron tratadas con quimioterapia, la cifra se redujo al 19% a finales de 2019. En este cambio ha jugado un papel fundamental la reducción de costes de la secuenciación génica. Con esta técnica era posible, con garantías de éxito, la aplicación de la terapia dirigida. En la actualidad hay al menos 14 nuevos medicamentos dirigidos contra el cáncer de mama, de los que 3 se autorizaron en 2020, y docenas más se hallan en diferentes estadios de investigación preclínica. Los tres autorizados en 2020 lo fueron siguiendo el protocolo fast-track (uno de los mecanismos de aprobación acelerada de la Food and Drug Administration). Son: 1. Margetuximab-cmkb (Magenza®). Indicado en los HER-2 positivos. 2. Sacituzumab-hziy (Trodelvy®). Indicado en el cáncer de mama triple-negativo metastásico que representa aproximadamente el 20% de todos los cánceres de mama diagnosticados. Un cáncer de mama triple-negativo es refractario a los antagonistas de los receptores de estrógenos, progestágenos y a los bloqueantes del HER-2. 3. Tucatinib (Tukysa®). Aprobado para los tumores HER-2 positivos. Ha sido autorizado dentro del Project Orbis de la FDA con la catalogación de Orphan Drug. Las terapias dirigidas aumentan la supervivencia en los casos más graves (cánceres de mama con metástasis). Así, las mujeres elegibles para tratamiento con Trastuzumab incrementaron su supervivencia desde los 20 meses (valor mediana) a principios de la década de 1990 a 57 meses (valor mediana) en la actualidad (2021). Para las mujeres con cánceres estrógeno-positivos la supervivencia aumentó de 24 meses en la década de 1970 a 64 meses aproximadamente en la actualidad. Existen casos de tumores en remisión 10 o 15 años después del tratamiento inicial. No obstante, muchos oncólogos son renuentes a no usar quimioterapia. Durante años, se han visto obligados a contrapesar la eficacia de los tratamientos con su yatrogenia. Otro ejemplo del cambio de paradigma es el tratamiento de los cánceres de pulmón. Hace alrededor de 25 años, casi todos los pacientes con cáncer de pulmón avanzado recibían tratamientos agresivos de quimioterapia. Sin embargo, la supervivencia a un año era de alrededor del 50%, mientras el 100% sufrían graves efectos adversos. La supervivencia a cinco años apenas superaba el 5%. Estas pésimas estadísticas apenas cambiaron hasta 2010, cuando surgieron las terapias dirigidas. En la actualidad existen nueve medicamentos de este tipo para el tratamiento del cáncer de pulmón, cuatro aprobados durante 2020, siendo estos últimos: 1. Pralsetinib (Gavreto®). Indicado en cáncer pulmonar de células no-pequeñas y cáncer de tiroides portadores de una anormalidad génica designada con el acrónimo RET (rearranged during transfection). 2. Selpercatinib (Retevmo®). Indicado en el tratamiento del cáncer pulmonar de células no-pequeñas, así como dos tipos de cáncer de tiroides en pacientes cuyos tumores tienen una alteración (mutación o fusión) en un gen específico. 3. Capmatinib (Tabrecta). Indicado para el cáncer pulmonar de células no-pequeñas portadoras de la mutación MET (Mesenchymal-Epithelial Transition). Esta mutación está presente en alrededor del 90% de todos los cánceres pulmonares de células no-pequeñas. 4. Lurbinectedin (Zepzelca®). Indicado en el cáncer pulmonar microcítico (de células pequeñas), mucho más agresivo que el más común de células no-pequeñas. Los tres primeros se aprobaron bajo criterio Breakthrough Therapy; y Zepzelca® mediante Accelerated Approval. Los aprobados durante 2021 (hasta la fecha de cierre de este texto) son: 1. Mobocertinib (Exkivity®). Indicado en el cáncer pulmonar de células no-pequeñas que expresan el receptor factor de crecimiento epidérmico (EGFR) cuando el tumor ha progresado (o es refractario) a la quimioterapia con sales de platino. 2. Sotorasib (Lumakras®). Indicado en pacientes con cáncer pulmonar de células no-pequeñas portadores de la mutación KRAS-G12, que han recibido previamente tratamiento sistémico. Es el primer medicamento autorizado para los portadores de esta mutación (un 25% de todas las mutaciones en este tipo de tumores). [KRAS, es el acrónimo de Kirsten Rat Sarcoma]. 3. Amivantamab (Rybrevant). Indicado en cáncer pulmonar de células no-pequeñas que expresan el receptor EGFR. [EGFR, es el acrónimo de Epithelial Growth Factor Receptor]. 4. Tepotinib (Tepmetko®). Aproximadamente la cuarta parte de los pacientes con cáncer de pulmón pueden ser tratados con estos medicamentos; y más de la mitad de quienes recibieron una terapia dirigida continúan vivos al cabo de 5 años. La tasa de supervivencia a cinco años para los pacientes con cáncer de pulmón avanzado se aproxima al 30%. Tristemente estas terapias dirigidas suelen dejar de funcionar al cabo del tiempo, y los pacientes han de recurrir a la quimioterapia clásica como última opción. Inmunoterapia Hace unos cinco años se desarrolló otro tipo de tratamiento para el cáncer de pulmón: la inmunoterapia. En el estudio iniciado en el Dana-Farber Cancer Institute: Dos de cada tres pacientes del ensayo no eran elegibles para las terapias dirigidas, pero sí para la inmunoterapia; de éstos la mitad recibían tratamiento de inmunoterapia asociado a quimioterapia. La inmunoterapia se administra cada dos años. Este tipo de tratamiento ha duplicado la esperanza de vida. No recibimos una vida breve, sino que la abreviamos; y no somos indigentes de vida, sino derrochadores. Lucio Annéo Séneca (filósofo cordobés del Imperio Romano). Esta observación convulsionó el dogma de que la quimioterapia era la piedra angular de los tratamientos oncológicos [35]
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