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[35] Loewe, Juliusburger e Impens comenzaron a usarlo, y recomendarlo, como hipnótico, mucho más potente que su predecesor (Bar- bital en Estados Unidos; Barbitona en Reino Unido, Veronal® en su nombre registrado). Fenobarbital se convirtió enseguida en el derivado barbitúrico más importante, pres- cribiéndose en el control anticipatorio de las crisis epilépticas. Ambos barbitúricos, Veronal® (Barbital, Bar- bitona) y Luminal® (Fenobarbital) se acep- taron en las farmacopeas más importantes ( US Pharmacopeia X edición, en 1926; Briti- sh Pharmacopeia en las ediciones de 1914 y 1932). También entraron a formar parte de la Farmacopea Internacional. “Curas de sueño” en esquizofrénicos El sueño profundo y prolongado desenca- denado por los barbitúricos se aprovechó para el tratamiento de pacientes psicóticos mediante las denominadas “curas de sueño”. Giuseppe Epifanio , psiquiatra italiano, publi- có esta técnica en el año 1915. Su repercu- sión fue escasa, en parte por haberse publi- cado en una revista italiana de “bajo impac- to” , así como por el hecho de que Europa se hallaba en plena Gran Guerra . La verdadera introducción en la praxis médi- ca de las “curas de sueño” se debe a Jacok Klaesi , psiquiatra de la Clínica Universitaria de Zúrich (Suiza). Las “curas de sueño” se propusieron en el marco de quincuagésima novena asamblea de la Sociedad Psiquiátri- ca Suiza (28 de noviembre de 1920). Este tipo de “terapias de sueño” tenían por obje- to, además de calmar a pacientes agitados, facilitar la comunicación entre los enfermos y sus médicos. Los índices de respuesta a estas terapias se estimaban entre un 25 y un 33%, algo superior al 10% de remisión espon- tánea. Durante la década de 1920 las “curas de sueño” se utilizaron con relativa frecuencia en los estadios agresivos de la esquizofrenia, delirium tremens , autismo y deshabituación a opiáceos. La “terapia de sueño” no estaba exenta de riesgos tales como broncoespas- mo y hemorragias de las arterias cardíacas. Se notificaron algunos fallecimientos por esta causa. Investigando una preparación menos tóxica, el farmacólogo Max Cloetta y el psiquiatra Hans W. Maier prepararon un cóctel al que denominaron Cloetta Mixture que contenía paraldehído, hidrato de amileno, hidrato de cloral, hidrato de epinefrina, digalén y ácido isopropil-alil-barbitúrico. La preparación se La “edad de oro” de los barbitúricos Desde comienzos de la década de 1920 has- ta mediados de la de 1950, prácticamente los únicos sedantes e hipnóticos usados de manera habitual en terapéutica fueron los barbitúricos. La estructura química de los barbitúricos está formada por las del ácido malónico y la urea ( carbamida ) [véase Ilustración 1]. Si bien, la malonilurea (estructura base de los barbitúricos) se sintetizó inicialmente en el año 1864 por Adolf von Baeyer , fue el químico francés Edouard Grimaux quien perfeccionó el procedimiento de síntesis en 1879. Johann Friedrich Wilhelm Adolf von Baeyer, discípulo de Robert W. Bunsen y Friedrich A. Kekulé (dos nombres míticos en el ámbito de la Química), quien ejerció la docencia en las universidades de Estrasburgo y Múnich, fun- dó el laboratorio que lleva su apellido (Bayer), y fue galardonado con el Premio Nobel de Química en el año 1905 por su contribución al desarrollo de la Química Orgánica. Existen varias versiones acerca del origen del término barbitúrico. Según algunos, fue- ron razones sentimentales (en honor de Bár- bara); otros opinan que el término se acuñó en honor de la patrona de cuerpo militar de artillería, de la que santa Bárbara es la patro- na, dado que Adolf von Baeyer frecuentaba la taberna en la que se reunían los artilleros del cuartel de su localidad. Como se ha escrito antes, el primer barbitúri- co comercializado fue el ácido dietilbarbitúri- co, denominado barbital, malonal o gardenal. Su síntesis (1881) se llevaba a cabo a partir del ácido barbitúrico y el yoduro de etilo. El ácido dietilbarbitúrico se introdujo como hipnótico en el año 1904 por las enton- ces incipientes industrias farmacéuticas E. Merck (Darmstadt) y Bayer (Elberfeld). En su empleo como hipnótico jugaron un papel trascendente Josef Freiherr von Mehring y Emil Fischer (Premio Nobel de Química en el año 1902). Josef Freiherr von Mehring ejercía la docen- cia en la Universidad de Halle. Había obser- vado que algunas moléculas usadas como hipnóticos contenían en su estructura un átomo de carbono y dos sustituyentes etilos. Partiendo de los trabajos llevados a cabo por Baeyer, decidió ensayar la posible actividad hipnótica de dietil-acetilurea. Esta molécu- la mostró mayor potencia hipnótica que el sulfonal. La siguiente etapa fue analizar las propieda- des del ácido 5,5-dietilbarbitúrico. Este com- puesto se denominó Veronal®, según algu- nos por su etimología latina verus (verdad) en razón de que se le consideró un verdadero medicamento hipnótico; según otros debido al encuentro de Fischer y von Mehring en la ciudad italiana de Verona. Como tal fue patentado por Emil Fischer en el año 1903. Los derechos de comercialización en Esta- dos Unidos se cedieron a Winthrop Chemi- cal Company . Puede inducir a error pero los términos barbital, barbitona y Veronal® se refieren a la misma molécula, ácido dietil- barbitúrico. El término barbital fue una de las conse- cuencias de la Primera Guerra Mundial. Tras la entrada de Estados Unidos en la Gran Guerra en abril de 1917, el Congreso nortea- mericano aprobó la Trading With the Enemy Act (1917), que permitía confiscar cualquier producto que hubiese sido patentado por el enemigo. Se aceptaba el uso de la deno- minación genérica del producto confisca- do siempre que las regalías se destinasen a empresas subsidiarias de las alemanas. Así, la Asociación Médica Americana autorizó el nombre de barbital, mientras en Reino Uni- do, siguiendo un procedimiento similar, se adoptó el nombre de barbitona. No obstante, las distintas denominaciones para una mis- ma molécula es motivo de confusión. Veronal® (denominación registrada para barbital o barbitona) tenía actividad hipnó- tica, sedante y anticonvulsiva. Se decía que “podía calmar a pacientes maníacos y ayu- dar a pacientes melancólicos” (hoy diríamos depresivos), además de ser un “excelente inductor del sueño”. El mayor hito: fenobarbital Se sintetizaron aproximadamente 2.500 deri- vados del ácido barbitúrico. De todos ellos el más notable, todavía plenamente vigente, fue el Fenobarbital, sintetizado por Hörlein en el año 1911, registrado al año siguiente, 1912, como Luminal® por F. Bayer and Co . El surgimiento de los barbitúricos fue un gran avance en el tratamiento de la sedación e hipnosis. Las sales de bromo quedaron relegadas a los libros de historia de la farmacología