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Bifar 35 para formar subcarbonato de bismu- to y varios fosfatos de bismuto. Todas estas sales son insolubles por lo que su absorción intestinal es residual. Una vez en el colon, el subsalicilato de bismuto y otras sales de bismu- to reaccionan a su vez con el sulfuro de hidrógeno producido por bacterias anaerobias para formar sulfuro de bis- muto (Bi 2 S 3 ), otra sal insoluble, respon- sable del oscurecimiento de las heces que se observa durante los tratamien- tos con subsalicilato de bismuto, sin trascendencia clínica, ni interfiere con las determinaciones de sangre oculta en heces. A veces también se observa un oscurecimiento de la lengua duran- te los tratamientos. Entre los años 1973 y 1980 se produ- jeron aproximadamente 1.000 notifica- blecer una relación entre tratamientos con sales de bismuto y neurotoxici- dad. Los animales que experimenta- ban toxicidad neurológica manifesta- ban un cuadro de hidrocefalia, asocia- do a veces con mioclonias (espasmos musculares), ataxia (incoordinación), temblor y convulsiones. Hillemand et al . (Traitment bismuthique et bismu- themie. Semaine de l’Hôpital de Paris 1977; 53: 1663-9), recopilaron toda la información disponible, a veces contra- dictoria, sugiriendo una guía de pres- cripción del bismuto en función de los niveles hemáticos del metal: si los nive- les de bismuto en sangre >100 ng/g, el tratamiento ha de interrumpirse; si los niveles se hallan en el rango 50 a 100 (ng/g), el tratamiento puede man- tenerse, pero monitorizando al pacien- te ante el riesgo de neurotoxicidad; si los niveles de bismuto en sangre <50 ng/g, no se considera necesaria la monitorización del paciente [1 ng = 10 -9 g)]. Durante el siglo XVIII las sales de bis- muto fueron estudiadas para el trata- miento de la sífilis (ver microfotografía de Treponema pallidum , germen etio- lógico de la sífilis) y la gonorrea ( Neis- seria gonorrheae ). Tras la observación de que el bismuto mostraba activi- dad frente a Spirochaeta gallinarum en pollos, Constantin Levaditi y Robert Sazerac, a la sazón en el Instituto Pas- teur de París, iniciaron la terapia con bismuto para el tratamiento de la sífilis en la década de 1920. Representaba una mejora frente a los compuestos con arsénico usados hasta entonces. El mejor de los preparados fue etil- canforato de bismuto , una preparación oleosa. Durante algunos años, etilcan- forato de bismuto se administró con- juntamente con sales arsenicales con- tra la sífilis. A partir de la mitad de la década de 1940, la entonces reciente- mente descubierta Penicilina (redescu- bierta 20 años después del aislamien- to por Alexander Fleming ) continúa siendo el tratamiento de elección de la sífilis 70 años más tarde. l ciones de neurotoxicidad en Francia, 40 en Australia y 26 en Bélgica, Suiza y España, que se relacionaron con los tratamientos con sales de bis- muto. En muchos de los casos los pacientes habían ingerido dosis elevadas (entre 700 mg y 2 g diarios) de subnitrato de bismuto o subgalato de bis- muto (3, 4, 5 -trihidroxibenzoa- to de bismuto) durante perio- dos prolongados. Estas sales se administraban para afecciones gastrointestinales banales (vómitos y diarreas), así como para contrarrestar el olor en pacientes ostomizados. Un estudio epidemiológico realizado en Francia no consiguió hallar una rela- ción entre los cuadros de neurotoxici- dad y la cantidad de bismuto ingerido o la duración de los tratamientos. El único caso confirmado de neurotoxi- cidad por bismuto se notificó en un paciente australiano de 60 años que ingería 4,2 g diarios de subsalicilato de bismuto, el doble de la dosis máxima recomendada. Los casos de neurotoxi- cidad eran tan esporádicos y la infor- mación tan inconsistente que resulta- ba difícil establecer una relación causal indubitada, sobre todo si se considera que solo de Pepto-Bismol® se habían usado en todo el mundo más de 10 billones de dosis. Se realizaron estudios epidemiológi- cos en animales para intentar esta- Reacción química del Subsalicilato en duodeno y colón. Microfotografía de Treponema palladium. Reacción de hidrólisis de Subsalicilato de bismuto en el antro-gástrico.